ダイオキシンと芳香族炭化水素受容体（AhR）

　ダイオキシン類は、ごみの焼却などで自然にできてしまう非意図的生成物であり、その毒性が問題視されています。「ダイオキシン類が人の生命及び健康に重大な影響を与えるおそれがある物質であることにかんがみ、ダイオキシン類による環境の汚染の防止及びその除去等をするため、ダイオキシン類に関する施策の基本とすべき基準を定めるとともに、必要な規制、汚染土壌に係る措置等を定めることにより、国民の健康の保護を図ることを目的とする」として平成１２年１月にダイオキシン類対策特別措置法が施行されました¹⁾。この法律ではポリ塩化ジベンゾダイオキシン(Polychlorinated dibenzo-p-dioxin, PCDD)、ポリ塩化ジベンゾフラン（Polychlorinated dibebzofuran,PCDF）及びコプラナーポリ塩化ビフェニル(coplanar-polychlorinated biphenyl,coplannar-PCB)を総称して“ダイオキシン類”と定義しており、施策の基本となる環境基準を定めるとともに、必要な規制、汚染土壌に対する対策を定めています。この法律の運用によりダイオキシン類の排出量、大気や水質のダイオキシン類濃度は低下し、ほぼ全国的に環境基準を達成するなど改善が進んでいます^2）。一方で、野生生物の体内蓄積濃度に低下傾向は認められていません。この原因としてダイオキシン類は非常に蓄積性が高いことがあげられます。したがってダイオキシン類の環境濃度の継続的な改善が重要であると考えられます。
　さて、ダイオキシン類はどのような機構で毒性を示すのでしょうか。その機構として芳香族炭化水素受容体（Arylhydrocarbon Receptor, AhR）が関与することがわかっています。ダイオキシン類は体内に入ると、細胞質にあるAhRと結合し、様々な作用を引き起こします。その一つとして、活性化されたAhRは転写調節因子として働き、薬物代謝酵素遺伝子の転写を促進します。それにより、ホルモンなどの代謝に変化が生じ生理的機能が撹乱されると考えられています。さらに、AhRにダイオキシン類が結合すると，ユビキチン化修飾酵素複合体を形成することにより女性ホルモン受容体(Estrogen receptor)や男性ホルモン受容体(Androgen receptor)タンパク質の分解を促進することもわかってきています^3）。これにより、性ホルモンの作用がブロックされ、内分泌機能が撹乱されると考えられています。ダイオキシン類の中で作用の最も強い2,3,7,8-tetrachrolodibenzo-p-dioxin (TCDD)を妊娠マウスに投与すると胎児に口蓋裂や水腎症などの奇形がみられるのに対し、AhR欠損マウスでは奇形が全くみられません^4）。このことからTCDDによる口蓋裂や水腎症の発症にはAhRが関与しているものと考えられています。一方で近年、AhRが異物に対する応答以外に様々な生理的作用を持っていることが明らかとなってきています。すなわち、AhRは骨髄細胞から免疫担当細胞への分化、さらに、乳腺上皮細胞の増殖、乳腺への分化に重要な役割を果たしていることが示されています^5）6）。これらの機能の詳細な機構が明らかになれば、AhRが介在する毒性発現の機構が解明されるだけではなく、AhRと結合する化学物質の自己免疫疾患や乳がんなどの治療への道が開かれることが期待されています^7）8）。
　このように，環境汚染物質に関する研究が医療に新しい展開をもたらしていることは重要です。しかしながら，普段使用している医薬品も適切に使用されなかったり、環境中に廃棄されてしまうと毒物、環境汚染物質になってしまいます。ダイオキシン類による汚染は様々な対策によって減少してきていますが、その他の様々な人工化学物質にも同様に目を向けていくことが大切だと考えられます。

【参考資料・文献】

1)	http://law.e-gov.go.jp/htmldata/H11/H11HO105.html
2)	http://www.env.go.jp/chemi/dioxin/pamph.html
3)	Ohtake F. et al., Dioxin receptor is a ligand-dependent E3 ubiquitin ligase. Nature 446 562-566 (2007)
4)	Mimura J. et al., Loss of teratogenic response to 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) in mice lacking the Ah (dioxin) receptor Genes Cells; 2: 645 - 654. (1997)
5)	Esser C. et al., The aryl hydrocarbon receptor in immunity Trends in Immunology 30 447-454 (2009)
6)	Wang T et al., Aryl hydrocarbon receptor (AhR) activation during pregnancy, and in adult
7)	nulliparous mice, delays the subsequent development of DMBA-induced mammary
8)	tumors. Int J Cancer. 2010 Jun 2. [Epub ahead of print]
9)	Zhang L et al., Suppression of experimental autoimmune uveoretinitis by inducing differentiation of regulatory T cells via activation of aryl hydrocarbon receptor. Invest Ophthalmol Vis Sci. 51, 2109-2117, (2010)
10)	Zhang S. et al., The aryl hydrocarbon receptor as a target for estrogen receptor-negative breast cancer chemotherapy. Endocr Relat Cancer. 16 835-844 (2009)

日本薬学会　環境・衛生部会